Behandelingsregimen

Details
De behandeling volgens de CBO richtlijn is conform de verschillende stadia.

Stadium 1, vroege Lyme-borreliose, EM en lymfocytoom
  • Eerste keuze: doxycycline 2 dd 100mg gedurende 10 dagen
  • Tweede keuze: amoxicilline 3 dd 500mg gedurende 14 dagen
  • Derde keuze: azithromycine 1 dd 500mg gedurende 5 dagen
Bij kinderen jonger dan negen jaar
  • Eerste keuze: amoxicilline 50 mg/kg/dg in 3 doses (max. 3 dd 500mg) gedurende 14 dagen
  • Tweede keuze: azithromycine 10 mg/kg/dg in 1 dosis(max. 1 dd 500 mg) gedurende 5 dagen
Stadium 2: vroege gedissemineerde Lyme-borreliose, neuroborreliose
  • Eerste keuze: ceftriaxon 1 dd 2 gram intraveneus gedurende 14 dagen
  • Tweede keuze: penicilline-G 6 dd 2-3 ME gedurende 14 dagen
  • Derde keuze: betalactaam antibiotica doxycycline 2 dd 200mg gedurende 21 dagen
Bij kinderen jonger dan negen jaar
  • Eerste keuze: ceftriaxon 100mg/kg/dg in 1 dosis (max. 1 dd 2  gr) intraveneus gedurende 14 dagen
  • Tweede keuze: penicilline G 200.000-400.000 E/kg/dg in 6 doses (max. 6 dd 2-3 ME) gedurende 14 dagen
Stadium 2: vroege gedissemineerde Lyme-borreliose zonder neuroborreliose
  • Doxycycline 2 dd 100mg gedurende 21 dagen
Stadium 2: Lyme carditis
  • Ceftriaxon 1 dd 2 gr intraveneus gedurende 14 dagen
Stadium 2; Lyme arthritis
  • Doxycycline 2 dd 100mg gedurende 30 dagen
  • Indien doxycycline niet succesvol, dan ceftriaxon 1 dd 2 gr intraveneus ten minste 14 dagen
Bij kinderen jonger dan 9 jaar
  • Eerste keuze: amoxicilline 50 mg/kg/dg in 3 doses (max. 3 dd 500 mg) gedurende30 dagen (mits geen tekenen van neuroborreliose)
  • Tweede keuze: ceftriaxon 100mg/kg/dg in 1 dosis intraveneus (max. 1 dd 2 gr) gedurende 14 dagen.
Stadium 3: Late Lyme-borreliose ACA
  • Doxycycline 2 dd 100 mg gedurende 30 dagen
Stadium 3: chronische neuroborreliose
  • Ceftriaxon 1 dd 2 gr intraveneus gedurende 30 dagen in geval van pleiocytose
  • Doxycycline 2 dd 100 mg gedurende 30 bij geen pleiocytose
Stadium 3: chronische Lyme-borreliose (zonder intrathecale antilichamen en pleiocytose)
  • Deze aandoening wordt niet gedefinieerd en hiervoor wordt in de richtlijn geen behandeling aangegeven!!!!

Algemeen

Details

Algemeen

De door het CBO voorgestelde behandelingsregimen worden als "adequaat" aangeduid, echter niet in alle gevallen wordt een succesvol resultaat behaald. In de volgende uiteenzetting mag duidelijk zijn waarom.

Volgens een studie onder 391 Lyme-patiënten in Nederland door Steensma en Dubbelboer bleek dat 71% nog duidelijke dagelijkse beperkingen heeft na de behandeling, dat 50% ondanks de duidelijke klachten niet verder behandeld wordt en dien tengevolge 35% van de patiënten in loondienst in de WAO belandden.

Als, zoals een onderzoek aantoont dat disseminatie al vroeg na de infectie plaats vindt, als alle organen in het lichaam geïnfecteerd kunnen zijn, als stadia overlappen of oversprongen worden of lange latente fasen plaatsvinden, dan is eigenlijk een stadium aanduiding bij de patiënten geheel willekeurig. In de studie van Steensma en Dubbelboer (Med. Contact 1999;26:966-9) duurde het gemiddeld 1,2 jaar voordat de diagnose gesteld werd na het begin van de klachten. Een behandeling conform de stadia met verschillende regimen is dan ook hoogst twijfelachtig te noemen. Men kan zich b.v. afvragen wanneer 14 dagen i.v. ceftriaxon òf 30 dagen i.v. ceftriaxon bij vroege of chronische neuroborreliose moet worden toegepast als de patiënt zich de tekenbeet niet weet te herinneren, waardoor de stadiumindeling van korter of langer dan een jaar niet gemaakt kan worden. De beoordeling van het succes van de behandeling zou eigenlijk moeten geschieden op basis van symptoomvrijheid. De behandelen is zolang door te voeren totdat de symptomen verdwenen zijn, zoals bij andere infectieziektes i.p.v. een willekeurig gekozen aantal dagen.

De vraag die eveneens gesteld kan worden is: wat wil men behandelen? Het antwoord zal dan onmiddellijk zijn: de infectie veroorzaakt door de Borrelia bacterie. Maar welke en waar?

Microbiologische eigenschappen en studies

Details
De Borrelia behoort tot de spirocheten familie net zoals de veroorzaker van syfilis en de ziekte van Weil. Beide laatste ziekten zijn uiterst moeilijk te bestrijden. De Borrelia is de meest gecompliceerde bacterie die we op het ogenblik kennen. De Borrelia heeft een uitgekiend systeem om te overleven, het is in staat de celwand te verliezen en over te gaan in L-vormen, cysten of granulen. Deze vormen hebben geen metabolisme dus nemen ook geen antibotica op. Ook worden deze door het gemis aan antigenenexpressie niet door het immuunsysteem herkent en kunnen dus niet vernietigd worden door het eigen afweersysteem. In een gunstig milieu kunnen deze CWD cell wall deficient weer tot normale spirocheten uitgroeien(zie pathogenese). De bacterie kan een S-laag bezitten van glycoproteïne die de antigenen onzichtbaar maken. Wanneer het immuunsysteem gepast reageert met antilichamen dan verandert de bacterie zijn oppervlakte antigenen om te kunnen overleven. Deze antigenenvariatie ziet men ook na een behandeling. De bacterie is in staat om fibroblasten binnen te dringen en intracellulair te penetreren. Hierdoor zijn ze eveneens onzichtbaar voor het immuunsysteem en moeilijk te bestrijden omdat de juiste antibiotica concentratie hier meestal niet bereikt wordt. Een belangrijke rol speelt vervolgens de lange generatietijd van de Borrelia. De bacterie deelt zich in vitro elke 12-24 uur maar in vivo kan dit zelfs langer zijn. Dit is van belang bij de behandeling daar de meeste antibiotica die voorgeschreven worden zgn. celwand "agents" zijn. Zij vernietigen de cel tijdens de celdeling.

Bij een voedselvergiftiging met Salmonella krijgt men 7 dagen antibiotica. Dat betekent bij een celdeling van elke 20 minuten 3X24X7=504 celdelingen. Wil men bij de Borrelia behandeling eveneens 504 celdelingen hebben dan moet 252 tot 502 dagen behandeld worden, dus 8 tot 16 maanden. Volgens deze berekening is dan ook 30 dagen veel te kort als men er van uit gaat dat dan alleen maar de in het serum verblijvende bacteriën mits de concentratie hoog genoeg is worden afgedood. We spreken dus niet over de intracellulaire en de in het CZS aanwezige Borrelia, waar penetratie van het antibioticum veel moeilijker is.

Er zijn verschillende genospecies van Borrelia burgdorferi bekend. In Nederland komen voor: B. garinii, B. afzelii, B. burgdorferi s.s. en B. valaisiania. Deze genospecies zijn weer onderverdeeld in verschillende serotypen(ca 20). In een onderzoek van Preac-Mursic et al. heeft men vast gesteld dat er tussen de verschillende genospecies en serotypen verschillende resistentie bestaat t.o.v. verschillende antibiotica. Een ideale behandeling zou dan ook eigenlijk gebaseerd moeten zijn op de bij de patiënt geïsoleerde Borrelia met in vitro antibiotica test.  Volgens Pachner et al. is er sterke aanwijzing dat de verschillende genospecies verantwoordelijk zijn voor de verschillende klinische uitingen. Daar niet bekend is met welk genospecie(s) de patiënt besmet is kan ook de keuze van het  meest doeltreffende antibioticum niet gemaakt worden. Een succesvolle behandeling moet dan ook individueel zijn afgestemd en de bepaling van de doelmatigheid van de behandeling hangt dan ook af van de klinische respons.

Omdat bij patiëntenstudies eveneens niet wordt gekeken om welke serotypen het gaat en omdat de studies meestal in de VS zijn doorgevoerd, zijn de gegevens niet zomaar over te nemen op de patiënten hier. Er is nooit een studie uitgevoerd die laat zien dat in alle gevallen een 30 dagen i.v. behandeling met 2 gr ceftriaxon een eradicatie van de bacterie veroorzaakte. Een aantal studies geeft echter de mislukking van korte antibiotica behandeling aan variërend van 24-50%. De door het CBO voorgestelde regimen zijn dan ook meer op basis van consensus dan op basis van "evidence" tot stand gekomen. Volgens Stricker en Johnson wordt slechts voor 20% medische zorg verleend op basis van grondig onderzoek en voor 4% van de medische zorg bestaat een sterk wetenschappelijk bewijs. Echter in 51% van de verleende medische zorg is er slechts een matig ondersteunend wetenschappelijk bewijs.

Er zijn wetenschappers zoals Sigal, Steere en Klempner die de oorzaak van de persisterende klachten na een "adequate" behandeling wijten aan een auto-immuun aandoening als gevolg van de Lyme-ziekte. Deze hypothese is echter tot op heden niet met bewijzen onderbouwd. Echter Klemper en collega's toonde in 1991 aan dat de Borrelia in fibroblasten overleefde na 14 dagen ceftriaxon i.v., zodat zijn uitspraken in tegenspraak zijn met zijn eigen eerdere bevindingen.

Een andere groep van artsen, vooral zij die veel patiënten hebben behandeld, zijn van mening dat persisterende klachten het gevolg zijn van een voortschrijdende ziekte, analoog andere chronische infectieziekten. Als bewijs zijn er vele studies uitgevoerd die d.m.v. PCR of kweek bewezen hebben dat de Borrelia bacterie na een korte antibiotica behandeling nog aanwezig was.(hier een selectie van deze studies).

Naast  de studies die het mislukken van een korte behandeling aantonen zijn er ook studies die een gunstig resultaat laten zien bij een verlengde kuur met antibiotica. Donta behandelde 235 patiënten met clarithromycin 2dd 500mg en 2 dd 200mg hydroxychloroquine gedurende 3 maanden. Bij 73% van de patiënten was een redelijke toch goede verbetering te constateren. Wahlberg vond in een studie slechts succes bij 4 van de 13 patiënten met 14 dagen i.v. ceftriaxon. Wanneer echter de i.v. behandeling verlengd werd met orale antibiotica amoxicilline en probenecid gedurende 100 dagen dan was er succes in 50 van de 56 patiënten. Werd de i.v. behandeling verlengd met 100 dagen cephadroxil dan was er een gunstig resultaat in 19 van de 23 patiënten. Tevens werd vastgesteld dat de antilichamen titer tot < 30% van de beginwaarde was gedaald.

Een studie van Oksi et al. toont vergelijkbare resultaten aan als die van Wahlberg waarbij 90% van de patiënten na een 100 dagen behandeling klachten vrij waren.

Als een patiënt met een infectie reageert op een antibiotica behandeling, maar daarna vindt een recidief plaats en als dan bij opnieuw behandelen wederom verbetering optreedt, dan is dat het empirisch bewijs voor de infectie. Dit is niet een experimentele behandeling, op deze manier behandelen we infecties al een hele tijd.

Het mag duidelijk zijn dat met het grote aantal variabelen wat hier een rol speelt er niet "één middel voor alles" is. De behandeling zal een proberen en kijken of het succes heeft benadering moeten hebben i.p.v. een willekeurig aantal dagen.

Gebaseerd op ervaring en studies heeft de ILADS richtlijnen op gesteld voor de behandeling van de Lyme-ziekte met een totaal andere benadering als die van het CBO.

ILADS benadering

Details
Volgens de ILADS richtlijnen is het duidelijk dat de duur van de kuur een cruciale rol speelt bij de behandeling. Korte antibiotica behandelingen laten een percentage zien van 30-62% aan recidieven binnen 3 jaar. Zo vond Shandick dat 37% van de patiënten die een behandeling hadden gehad persisterende klachten vertoonde. Volgens een studie van Treib et al. had na een 14 dagen ceftriaxon i.v behandeling meer dan 50% van de patiënten  niet-specifieke klachten na gemiddeld 4,2 jaar, waarbij allen een positieve immunoglobulin vertoonden. Drie jaar na een behandeling, in een studie van Valesova, waren er 38% recidieven. In een studie van Asch et al. werd gemiddeld 3.2 jaar na de behandeling 28% gevonden met een terugval.

De keuze van het antibioticum
De keuze moet afgestemd worden op de patiënt en de ernst van zijn ziekte. Persisterende en refractaire Lyme-ziekte worden bij voorkeur behandeld met intaveneuze en/of intramusculaire antibiotica. Hoewel Oksi et al. geen significant verschil vonden tussen een lange 100 dagen orale en een i.v. behandeling gevolgd door een orale behandeling. De i.v. behandeling wordt hoofdzakelijk gegeven om hogere concentratie in het CSF te behalen. De meeste therapieën starten met een orale antibiotica behandeling en sommige experts bevelen een hoge dosering aan. In de keuze tussen i.v. en oraal moet de betere i.v. activiteit in het CZS  t.o.v. de eenvoudige manier van toediening bij oraal en de kosten van de twee behandelingen afgewogen worden.

Orale antibiotica
Voor de behandeling met orale antibiotica is een groeiende interesse. Het is voor de patiënt minder gecompliceerd dan een parenterale behandeling en de kosten zijn relatief laag met een orale behandeling. De eerste lijn medicijnen zijn ( in alfabetische volgorde) de; orale amoxicilline, azithromycine, cefuroxime, clarithromycin, doxycycline en tetracycline. Met deze antibiotica zijn vergelijkbare resultaten bereikt in studies met vroege Lymepatiënten. Luft et al. vergeleek amoxicilline en azithromycin. Dattwyler et al. deed een vergelijkende studie met ceftriaxon en doxycycline in acute gedissemineerde Lyme-ziekte en kwam tot het oordeel dat beide gelijkwaardig waren. Twee Europese studies van Karlsson en Dotevall komen tot overeenkomstige conclusies. Azithromycin werd vergeleken met doxycycline in een studie van Barsic et al. bij de behandeling van erythema migrans. Bij de behandeling van EM in kinderen kon door Eppes geen verschil worden aangetoond tussen cefuroxime en amoxicilline. Door Preac-Mursic, Dattwyler en Koniski werden vergelijkende studies doorgevoerd met clarithromycin en Donta behaalde gunstige resultaten met clarithromycin in combinatie met hydroxychloroquine. In een andere studie van Donta met tetracycline faalde 10% van de patiënten, 20% was genezen en 70% had een duidelijk merkbare verbetering na een lange kuur. Er zijn geen vergelijkende studie van orale en i.v. antibiotica voor de behandeling van recurrerende en refractaire Lyme-ziekte.

Intraveneuze antibiotica
Het gebruik van intraveneuze antibiotica wordt meestal overwogen na een mislukte orale behandeling bij patiënten met persisterende, recurrerende of refractaire Lyme-ziekte. Het is het eerste aangewezen middel in sommige aandoeningen als encefalitis, meningitis, hartblok en chronische neuroborreliose. Intraveneuze behandeling is dan toepasbaar als een goede penetratie in het CZS gewenst is. De meest gebruikte i.v. antibiotica in de behandeling van de Lyme-ziekte zijn; ceftriaxon, cefotaxime en penicilline G. In een studie van Pfister et al. werd ceftriaxon vergeleken met cefotaxime in een i.v. behandeling van 10 dagen. Hierbij was geen verschil tussen de twee antibiotica echter 40% van de patiënten waren in een follow-up symptomatisch, zodat een verlenging van de behandeling waarschijnlijk noodzakelijk is.

Intramusculaire antibiotica
Intramusculaire benzathine penicilline (1.2 to 2.4 ME per week) is soms effectief bij patiënten die geen respons hadden bij orale of intraveneuze antibiotica. Indien intramusculaire benzathine penicilline gebruikt wordt moet met een lange behandeling rekening worden gehouden vanwege de lage serumconcentraties. Luft et al. komt tot de conclusie dat B. burgdorferi gevoelig is voor relatief  lage serumconcentraties, maar dat het organisme langzaam wordt gedood. Cimmino was succesvol met een lange benzathine penicilline behandeling bij kinderen met multipel recidieven na orale behandeling en Battaglia rapporteerde bij 30% succes bij 4 weken i.m.

Combinatie van antibiotica
Steeds meer wordt door behandelende artsen een combinatie van antibiotica gegeven analoog aan andere infectie ziekten zoals tuberculose, lepra en Helicobacter infectie waar tripel en quad therapieën worden toegepast. De officiële aanbeveling van de WHO voor de behandeling van tuberculose is 2 antibiotica gedurende 18 maanden en voor lepra 2 jaar lang met 3 antibiotica. Een combinatie van twee of meer antibiotica wordt vooral gegeven bij refractaire en de chronische aandoening. De gedachte achter deze therapie is dat door het eerste antibiotica b.v. beta-lactaam, de Borrelia overgaat in de cystvorm en dat deze vorm dan door het tweede antibiotica b.v. een macrolide vernietigt wordt. Deze combi-therapie wordt reeds toegepast bij andere tekeninfecties ( Babesiosis). Voorbeelden van orale combinatie therapie die succesvol waren zijn: amoxicilline, cefuroxime of cefdinir gecombineerd met een macrolide (azithromycine of clarithromycine). Verdere succesvolle combinaties zijn clarithromycine met plaquenil, doxycycline en flagyl, amoxicilline en probenecid. De Gasser therapie b.v. is een combinatie van roxithromycin en co-trimoxazol.

De dosering
Er zijn steeds meer artsen die een hogere dosering voor sommige medicijnen aanbevelen zoals 3000-6000 mg amoxicilline, 300-400 mg doxycycline en 500-600 mg azithromycin. Hierdoor zou een hogere weefselconcentraties bereikt worden en hogere concentraties in het CZS

De duur
Een lange behandeling geeft een beter resultaat dan een korte, als men de duur van 2 weken verdubbelt dan verbetert het succes van 66 naar 80%. Het advies van ILADS voor vroege Lyme-ziekte is dan ook minimaal 6 weken b.v doxycycline 2 dd 200 mg, hoewel de arts altijd de respons van de patiënt dient te beoordelen m.b.t. zijn beslissing om te stoppen of door te gaan. In verschillende rapporten van Shadick, Asch en Logigian worden de mislukkingen van een korte behandeling aangegeven met 30-62% binnen drie jaar na de behandeling.

Conclusie
In het geval van chronische Lyme-ziekte lijkt het beter om, een lange dan een korte behandeling te geven, een hogere dosis beter dan een lage is en een combinatie therapie beter is dan een enkel antibioticum. De optimale therapie moet individueel worden vastgesteld en het succes dient d.m.v. de respons van de patiënt bepaald te worden.

De Jarisch-Herxheimer reactie

Details
Defenitie: een verergering van de symptomen van een ziekte veroorzaakt door spirocheten (zoals, syfilis, de Lyme-ziekte en relapsing fever) die plaats vindt bij een behandeling met spirocheticidal medicamenten. De JHR is het gevolg van het vrijkomen van endotoxinen (cytokininen) bij het doden van de spirocheten en deze veroorzaken waarschijnlijk de heftige immuunreactie. De reactie treedt enkele uren na de start van de behandeling op, maar volgens sommige ook later. De symptomen zijn; algemene malaise, koorts, hoofdpijn, zweten, spierstijfheid en een verergering van de Lyme symptomen. De JHR werd voor het eerst geobserveerd bij de behandeling bij syfilis met kwikzilver. Sommige wetenschappers vinden de JHR het ultieme bewijs voor de juiste antibiotica keuze bij de behandeling van de Lyme-ziekte. De reactie kan zeer ernstig zijn vooral bij patiënten met een CZS aandoening.

Literatuur

Details
Dr. Hassler
Klinik und Therapie der Lyme-Borreliose 

Phillips S et al.
Evaluation of antibiotic treatment of patients with persistent symptoms of Lyme disease 

Donta S
Late and chronic Lyme-disease 

Kersten A et al.
Effects of Penicilline, Ceftriaxone, and Doxycycline on the Morphology of Borrelia bourgdorferi 

Strle F
Antibiotic teratment of Lyme borreliosis 

Hassler D
Klinik und Therapie der Lyme-Borreliose

Aan den Broek PJ, Haerkens HM, van Weert NJ, Vermeij P
Favorable results with intravenous antimicrobial therapy outside the hospital

Petrovic M, Vogelaers D, Van Renterghem L, Carton D, De Reuck J, Afschrift M
Lyme borreliosis--a review of the late stages and treatment of four cases.

Skoldenberg B, Stiernstedt G, Karlsson M, Wretlind B and Svenungsson B
Treatment of Lyme borreliosis with emphasis on neurological disease