Inleiding
Voor de eerste ehrlichiosen, ziekten veroorzaakt door Ehrlichia (Anaplasma) bacteriën, moeten we teruggaan naar het einde van de negentiende eeuw, toen grote aantallen geiten, schapen en koeien betrokken waren bij deze zoönose. De ziekte kreeg opnieuw bekendheid toen in 1960 bij een epidemie onder waakhonden in Vietnam meer dan 200 stierven. Men ging er lange tijd vanuit dat Ehrlichia alleen dierpathogeen waren. In 1986 werd in Amerika het eerste geval van een Ehrlichia infectie bij een 51-jaar oude man uit Detroit geconstateerd. De man werd in het ziekenhuis opgenomen met ernstige ziekteverschijnselen na een beet van een teek in een bosrijke omgeving in Arkansas. Hij had de volgende symptomen, malaise, koorts, hoofdpijn, spierpijn, abnormale leverfuncties, abnormale bloedtelling ( leukopenie en trombocytopenie), en een nierstoornis. Vervolgens vond men een hoge antilichamentiter tegen E.canis. In 1990 werd bij een andere patiënt in Arkansas een andere soort E.chaffeensis geïsoleerd.
Op het moment zijn er drie voor de mens ziektemakende species van Ehrlichia bekend, de species die Humane Granulocytaire Ehrlichiose HGE, Humane Monocytaire Ehrlichiose HME en Sennetsu fever veroorzaken. De laatste ziekte is het gevolg van het eten van rauwe vis en bij de twee andere ehrlichiosen vindt de besmetting plaats via het speeksel van de teek na een beet.
Humane ehrlichiose komt officieel in Nederland nauwelijks voor, hoewel teken besmet met Ehrlichia species zijn aangetoond. Echter de symptomalogie is bij de meeste artsen niet bekend, wat mogelijk een oorzaak kan zijn voor de lage incidentiecijfers.

Epidemiologie en pathogenese
Ehrlichiosen HGE en HME zijn ziekten overgebracht door teken en veroorzaakt door op rickettsia gelijkende, extreem kleine coccoïde, ellips of bootvormige intracellulaire bacteriën van 0.2 tot 0.3 micron in diameter. Zij behoren tot de familie Rickettsiaceae, het geslacht Ehrlichia (Anaplasma). Hoewel door teken overgebracht bericht Bakken en Dumler ook over een besmetting van slagers met HGE na het slachten van grote hoeveelheden geïnfecteerde herten. Geen van de slagers kon zich een recente tekenbeet herinneren. Reeën zijn het reservoir van de Ehrlichia species evenals muizen en bosratten. Mens op mens besmetting kan uitsluitend plaats vinden via bloedtransfusie of via verticale transmissie.

Bergey’s Manual of Determinative Bacteriology geeft de volgende definitie voor het geslacht Ehrlichia; overgebracht door teken, overgebracht transovariaal, parasieten van circulerende monocyten van gewervelde gastheren.
morula Ze komen alléén of als koloniën (morulae, komt van "mulberry"=moerbei) voor in circulerende monocyten of granulocyten. Verder worden ze aangetroffen in het beenmerg, de lymfklieren, milt en lever. Ze kunnen in deze organen ontstekingsreacties oproepen met leukopenie (verlaagd aantal leukocyten) en thrombocytopenie. De morula in de leukocyten is een typisch verschijnsel voor HGE. De antistoffen worden aangemaakt in de tweede of derde week en kunnen lang (1-2 jaar) blijven bestaan.
Aan de ziekte vielen grote kuddes vee ten offer en begin vorige eeuw kon men de ziekte met proeven van dier op dier overdragen en kreeg deze de naam “Heartwater”. De eerste kleurtechnieken van bloedpreparaten maakte de veroorzaker bekend en men noemde deze Anaplasma marginale (Theiler 1910). In 1925 ontdekte Cowdry de naar hem genoemde veroorzaker van de Heartwater ziekte de Cowdria rumintium.

De ziekte werd voor het eerst beschreven door Donatien et al. in 1935 onder Algerijnse honden en door Bakken en Dumler in de zestiger jaren m.b.t. honden die gestationeerd waren in Vietnam en stierven aan gecompliceerde bloedingen veroorzaakt door Ehrlichia canis. Wetenschappers geloofden dat deze zoönose alleen dierpathogeen was en schonken er daarom niet veel aandacht aan.
De eerste humane ehrlichiose (die niet door een teek wordt overgebracht) werd in 1954 ontdekt in Japan door het eten van rauwe vis. De Ehrlichia sennetsu veroorzaakt een op mononucleose gelijkende ziekte. In de daarop volgende jaren werden talrijke nieuwe species ontdekt, E.equi (paardenziekte 1969), E.ewingii (honden 1971) en E.risticii (paardenziekte1984), E.phagocytophila (ziekte in schapen en vee 1984).

In Amerika werd de eerste humane ehrlichiose vastgesteld in 1986 door Maeda et al. als een infectie met E.canis. In 1990 werd een tweede geval geconstateerd bij een Amerikaanse militaire reservist in Fort Chaffee, Arkansas. Deze keer trof men een Ehrlichia aan die monocyten infecteerde en zich onderscheidde van de E.canis en deze werd daarom E.chaffeensis genoemd.
De humane monocytaire Ehrlichiose HME, welke veroorzaakt wordt door E.chaffeensis, is vrij zeldzaam in Europa, hoewel voor Frankrijk, België en Portugal gevallen beschreven zijn. De teek die bij HME een rol speelt is niet de I. ricinus maar de Amblyomma americanum en de Dermacentor variabilis.
Bij honden werd een Ehrlichia (E.platys) gevonden die zich in de trombocyten vermenigvuldigen. Bij steekproeven vond men in hondenpopulaties in Taiwan tussen de 8 en 90% geïnfecteerde dieren.

De eerste gevallen van geïnfecteerde granulocyten met Ehrlichia HGE werden beschreven door Chen et al. in 1994. De bacterie die dit veroorzaakte was eng verwant met de E.phagocytophila en de E.qui en kreeg de naam HGE-agens.
Recent genetisch onderzoek door Dumler et al. komt tot een voorstel van naamsverandering van sommige species van de Ehrlichia groep. De species van Ehrlichia (a.o. phagocytophila, equi en HGE-agens), worden gerangschikt onder het geslacht Anaplasma. Zo heet E. phagocytophila nu Anaplasma phagocytophila en het HGE-agens wordt hieronder gerangschikt. Echter beide benamingen worden door elkaar gebruikt wat nogal verwarrend werkt.
 
In New Jersey werd door Varde et al. in 17% van de teken de HGE-agens aangetoond. Schwartz et al. vond een toename van de HGE-agens in teken verzameld in Westchester County, NY van 32% in 1984 naar 53% in 1995.
Hildebrandt et al. vond bij een onderzoek in centraal Duitsland dat volwassen teken 6,5% Anaplasma phagocytophila bevatten en nimfen 1,2%. Loewenich et al. komt bij 1022 geteste teken uit hetzelfde gebied tot 4,1% geïnfecteerde teken met A. phagocytophila.
In een onderzoek van het RIVM vindt men in 5-20% van de teken in Nederland A.phagocytophila en een studie gedaan door Schouls et al. laat zien dat in 45% van de teken Ehrlichia DNA kan worden aangetoond, in 13% B.burgdorferi en in 70% Bartonella. Het grootste deel van de gevonden Ehrlichia species behoorde tot de E.phagocytophila groep.Wat de relevantie is van deze gegevens voor de volksgezondheid in Nederland, is nog onduidelijk. 

Het eerste geval van humane ehrlichiose in Europa werd beschreven door Petrovec et al. Een 70-jarige vrouw uit het noordwestelijke deel van Slovenië werd in juni 1996 in het ziekenhuis van Ljubljana opgenomen met koorts gedurende de laatste twee dagen van 40oC, hoofdpijn, misselijkheid, braken, malaise, intense spier-en gewrichtspijn. Zij kon zich een tekenbeet herinneren van 12 dagen ervoor.
In Nederland werd het eerste geval van HGE door het RIVM vastgesteld in 1998.
Cijfers over humane gevallen in Nederland ontbreken. Bakken et al. becijferde in het jaar 2000 dat meer dan 600 patiënten in de US en Europa geïdentificeerd zijn met HGE. In 2001 waren er volgens de CDC in de US 261 gevallen van HGE en in 2002 waren er dat 216.
Een studie door Santino et al. in Italië in 2004 laat zien dat 5,7% van de arbeiders die met teken in contact komen antilichamen hebben tegen HGE. Cizman et al. toont aan dat in 15,4% van de onderzochte gezonde personen in Slovenië antilichamen tegen HGE aanwezig zijn.
In Duitsland deed Fingerle et al. een onderzoek onder Lymepatiënten en vond in 11,4% HGE antilichamen en in 14% van de bosarbeiders. Batzing-Feigenbaum et al. kwam tot ongeveer dezelfde cijfers bij bosarbeiders in Noord Hessen van 19,5% positieve HGE antilichamentesten. Opzienbarende resultaten vond Woessner et al. bij een onderzoek van 361 mannelijke soldaten in Zuidwest Duitsland, waar 21,1% gelijktijdig HGE en Borrelia burgdorferi IgG antilichamen hadden. Alléén HGE IgG positief waren 13,7% en alle waren asymptomatisch. Volgens Bakken et al. varieerde de seroprevalentie voor HGE in bloedmonsters van patiënten met een bevestigde borreliose van 7,5 tot 24%.

Een in 2005 doorgevoerd onderzoek in het "National Park Roztocze" in Polen laat een hoge seroprevalentie zien onder bosabeiders. De teken waren voor 11,5% besmet met Borrelia en voor 6,1% met Ehrlichia (Anapasma phagocytophila). De bosarbeiders hadden in 40,7% positieve IgG en/of IgM antilichamen tegen B.burgdorferi vergeleken met 7% bij bloeddonoren. De antilichamen IgG tegen A. phagocytophila was 17,7% in de bosarbeiders en 5,4% in de referentiegroep van bloeddonoren.
Aangezien dit een opkomende ziekte is en omdat de symptomen voor de medici niet altijd duidelijk zijn en mede gezien de cijfers van geïnfecteerde teken met Ehrlichia species in Nederland en de seroprevalentie onder de bevolking, kan men er vanuit gaan dat onderrapportage hier tot de mogelijkheid behoort.

Klinische verschijnselen
De incubatietijd ligt volgens de ESCID tussen de 5 en 21 dagen met een gemiddelde van 11 dagen en de meeste gevallen vinden plaats tussen april en oktober met een piek in juli.
Zij stellen de volgende “case definition” voor humane anaplasmose (ehrlichiose) voor;

Bevestigde humane anaplasmose;
1.    Ziekte met koorts met een tekenbeet of blootstelling aan een teek in het verleden.
       en
2.    Aangetoonde A.phagocytophila infectie door seroconversie met een >4-voudige verandering in antilichamentiter bepaald met IFA.
       of
3.    Positieve PCR uitslag van Anaplasma-specifiek DNA in het bloed.
       of
4.    Isolatie van A. phagocytophila in bloedculturen.

Waarschijnlijke humane anaplasmose;
1.    Ziekte met koorts en een geschiedenis van een tekenbeet
       en
2.    Aangetoonde stabiele titer van A. phagocytophila antilichamen in acute en
       convalescente (herstelfase) serum, indien de titer >4-voud boven de cut-off waarde.
       of
3.    Een positieve PCR
       of
4.    Aanwezigheid van intracytoplasmatische morulae in een bloeduitstrijkje.

Omdat in zeker 50% van de gevallen een tekenbeet niet wordt opgemerkt, sluit het ontbreken van een tekenbeet in de anamnese een ehrlichia-infectie niet uit en dient ehrlichiose bij elke febriele ziekte van onbekende oorsprong in de differentiaal diagnose opgenomen te worden.   

De patiënten presenteren zich met griepachtige verschijnselen met acute niet-specifieke hoge koorts, koude rillingen, ernstige hoofdpijn, spier-en gewrichtspijn. De duur van de koorts is 2-11 dagen met een gemiddelde van 10dagen. Minder voorkomende symptomen zijn, misselijkheid, buikpijn, diarree en hoesten.

Walker komt tot de volgende HGE symptomen;
Koorts 100%
Koude rillingen 98%
Malaise 98%
Spierpijn 98%
Hoofdpijn 85%
Duizeligheid 39%
Braken 34%
Hoesten 29%
Verwardheid 17%
Huiduitslag 2%
Trombocytopenie 92%
Transaminaseverhoging 91%
Leukopenie 50%
Lymfopenie 17%
Anemie 50%

De ernst van de ziekte komt tot uitdrukking in het percentage patiënten dat in het ziekenhuis wordt opgenomen van 56%, opname op de intensive care van 7% en een mortaliteit van 5%.

Bij patiënten met neurologische symptomen ziet met pleiocytose en een verhoogd proteïnegehalte in de CSF. De mortaliteit bij deze patiënten bedraagt 19% volgens Ratnasamy et al..

De percentages over het optreden van huiduitslag wisselen nog al. Het LCI geeft aan dat dit in 30% van de gevallen voorkomt. Leverfunctie-nierfunctie-en stollingsstoornissen komen frequent voor samen met trombocytopenie, leukopenie, anemie en matige verhoogde levertransaminasen.
Volgens Wong et al. kan bij 80% van de patiënten met HGE auto-antilichamen tegen trombocyten aangetoond worden, die mogelijk een rol spelen bij de meestal met deze ziekte gepaard gaande trombocytopenie. In tegenstelling tot de leukopenie die zich na de derde dag ontwikkelt, treedt de trombocytopenie direct bij het begin van de ziekte op. Beide parameters normaliseren zich na een paar dagen van de doorgemaakte ziekte. Verder ziet men bij patiënten met HGE vaak het ontstaan van antinucleaire en anticytoplasmatische antilichamen. Het precieze ontstaan van deze antilichamen is nog onduidelijk, hoewel het mogelijk een verklaring kan zijn dat deze ziekte juist veel oudere mensen treft.
Zodra de bacteriën de witte bloedcellen infiltreren, wordt het immuunsysteem onderdrukt en treden immunologische veranderingen op die het ontstaan van secondaire ziekten mogelijk maken, waardoor een verergering van de patiënt zijn toestand plaats vindt. Zo kunnen volgens Fishbein et al. in ernstige gevallen pneumonitis, nierinsufficiëntie en disseminerende intravasale bloedstollingen optreden. Verder zijn gevallen bekend van invasieve pulmonale aspergillose, disseminerende candidiasis en pneumonie door Cryptococcus neoformans.

De ziekte wordt beschreven als zelflimiterend binnen 3 tot 11 weken, hoewel dit niet altijd het geval is. Ernstige complicaties inclusief dodelijke afloop zijn beschreven.
Sero-epidemiologische studies doen vermoeden dat de meeste mensen die geïnfecteerd raken met HGE een milde of zelfs subklinische ziekte doormaken, waarvan ongeveer 50% een verhoogde antilichamentiter houdt, zelfs tot 3 jaar na de infectie.
Volgens Hassler kan een chronisch verloop optreden, met recurrerende koortsaanvallen en zware algemene symptomen. Bij een patiënt zag men gedurende acht jaar koortsaanvallen, die eerst in een ritme van veertien dagen en later alle twee maanden optraden. Na een behandeling gedurende 30 dagen met doxycycline werd de patiënt na vele jaren voor het eerst klachtenvrij. Volgens Horowitz kreeg een patiënt opnieuw HGE na een tekenbeet twee jaar na een eerder doorgemaakte ziekte, hetgeen aantoont dat er geen blijvende immuniteit is na een doorgemaakte infectie.

Wong en Thomas komen tot een belangrijke conclusie, dat bij patiënten met ehrlichiose met herkende klinische verschijnselen er mogelijk een reeds bestaande disregulatie van het immuunsysteem, door of wel auto-immuniteit dan wel een infectie van andere origine, plaats heeft. Verder vinden zij, dat er een overlap bestaat tussen ehrlichiose en SLE, gezien de klinische verschijnselen en de hematologische afwijkingen.

morulae in lymfocyten De gouden standaard voor de verificatie van HGE is het kweken van HGE-agens in HL-60-cellen volgens Goodman . Echter dit is te omslachtig en daarom worden andere technieken toegepast zoals de indirecte fluorescentie antilichamentest IFA, het bloeduitstrijkje in combinatie met een celtelling en het onderzoek van bloedparameters. D.m.v. eenvoudige kleuring kunnen de morulae in de granulocyten zichtbaar gemaakt worden, echter een machinale beoordeling van het differentiële bloedbeeld laat het herkennen van de veroorzaker niet toe. Deze morulae-achtige structuren komen volgens Daxböck et al. in 25% van de HGE patiënten voor en komen overeen met de microkolonies die Ehrlichia species vormen in cytoplasmatische insluitingen in deze cellen. Ongeveer 62% van de patíënten in een onderzoek van Bakken et al. hadden deze morulae in 0,1- 42% van de neutrofielen in het perifere bloed in de eerste week van de ziekte. Afwezigheid van deze morulae in granulocyten sluit HGE niet uit in patiënten met niet-specifieke koorts en een recente tekenbeet.

De meeste patiënten hebben een 2 tot 4 keer hogere concentratie van levertransaminasen en het C-reactieve proteïne CRP is meestal verhoogd. Men ziet verlaagde telling van leukocyten en trombocyten, echter het moment van de bloedafname gedurende de ziekte is hier belangrijk. De laagste waarden worden gezien rond de zevende dag van de ziekte, waarna het celgehalte terugkeert naar normaal, hoewel de symptomen nog aanwezig kunnen zijn. Er is dan ook voorzichtigheid geboden volgens Bakken et al. als de bloedtellingen normaal zijn bij het eerste bezoek, vooral als de patiënt al een week ziek is. Gedurende de tweede week van de ziekte stijgen de neutrofielen geleidelijk naar normaal met een relatieve en absolute lymfocytose.
Volgens Horowitz  et al. ontwikkelen zich in 90% van de geïnfecteerd mensen met humane granulocytaire ehrlichiose antilichamen en de titer blijft ongeveer in 50% van de patiënten verhoogd, op zijn minst gedurende 1 jaar. Verschillende studies tonen het gelijktijdige voorkomen van HGE en borreliose aan.

IFA Gewoonlijk worden de serologische IFA testen gebruikt voor het aantonen van antilichamen ter bevestiging van de diagnose. Een antilichamentiter van >80 wordt als positief beschouwd en geeft een recente of doorgemaakte besmetting aan. Een bevestiging van de diagnose HGE wordt ondersteund door een titer die >4-keer hoger is in IFA met HGE-agens of E.equi, van bloedmonsters in de acute en herstelfase.
Amplificatie van HGE-agens specifiek DNA in bloed van geïnfecteerde patiënten met PCR is een methode om de diagnose te ondersteunen. De sensitiviteit van PCR ligt tussen de 67 en 87% en de specificiteit dicht bij de 100%.
Helaas zijn deze testen slechts beschikbaar in enkele centra’s. De uitkomsten kunnen beïnvloed zijn door een slechte monsterkwaliteit als resultaat van vertraagde verzending van de monsters. Verder is er bezorgdheid over de sensitiviteit en de specificiteit van deze procedures vanwege het gebrek aan standaardisatie en het ontbreken van gegevens over validatie van deze testen. In een case report bericht Fuente et al. over een patiënt die een met PCR aantoonbare Anaplasma infectie had, maar waarbij geen antilichamen konden worden vastgesteld, hetgeen betekent dat deze patiënt dus niet voldoet aan de case definitie. Een negatieve test sluit daarom de diagnose HGE niet uit daar geen van de testen 100% sensitief is. Een additioneel probleem is, dat de medicus deze testresultaten meestal niet ter beschikking heeft gedurende de acute fase van de ziekte, daar waar noodzakelijk handelen vereist is.
Het RIVM voert een IFA-serologie uit en ontwikkelde een immunoblot met het 44kDa recombinant van HGE. Verder beschikken ze over een PCR methode voor detectie van HGE in recent geïnfecteerde patiënten. Het AMC ontwikkelde een ELISA test op basis van het 44kDa recombinant van HGE.

Behandeling
Slechts in 1 studie van Klein et al. is de gevoeligheid van antibiotica t.o.v. HGE in vitro getest. Daarbij werd een significante gevoeligheid aangetoond voor de volgende antibiotica; doxycycline, ciprofloxacin, ofloxacin, trovafloxacin, rifampin en rifabutin. Verder bleek HGE ongevoelig voor de volgende antibiotica; chloramphenicol, ampicillin, ceftriaxon, imipenem-cilastatin, erythromycin, azithromycin, clindamycin, gentamycin en trimethropin-sulfamethoxazole.
In een recent uitgevoerde studie van Maurin et al. waarbij 8 stammen A.phagocytophila uit verschillende regio’s getest werden met verschillende antibiotica, komt men tot nagenoeg dezelfde conclusies. Doxycycline, levofloxacin en rifampin vertoonde de grootste activiteit t.o.v. deze stammen in vitro. Fluorquinolonen kunnen een mogelijk alternatief zijn.
Het middel van de eerste keuze is doxycycline 1 X 200mg/dag of tetracycline 25mg/kg/dag. Een alternatief voor zwangere vrouwen is volgens Buitrago et al . rifampin.
Het is bekend, dat het niet aanbevolen is om kinderen jonger dan 8 jaar doxycycline te geven i.v.m. de blijvende verkleuring van de tanden en de fototoxische hypersensitiviteit. In een recente publicatie komt Krause et al. met de volgende aanbeveling voor de behandeling van kinderen met HGE. Voor kinderen ouder dan 8 jaar of ieder kind met een levensbedreigende ziekte, inclusief degene die op de intensive care verblijven, krijgen doxycycline volgens de geldende voorschriften.
De dosis voor kinderen van 8 jaar en ouder is 100mg twee keer daags voor 1 week en voor kinderen jonger dan 8 jaar is het 3 tot 4 mg/kg elke 12 uur gedurende 1 week. Voor een rifampin therapie van een 20mg/kg/d dosis verdeeld over elke 12 uur gedurende 5-7 dagen komen alle andere kinderen jonger dan 8 jaar met een A.phagocytophila infectie in aanmerking.

De CAFÉ Society (Consensus Approach for Ehrlichiosis)  een consensus groep van medici en klinische chemici geeft de aanbeveling, dat alle individuen met een laboratorium bewezen A.phagocytophila infectie met antibiotica behandeld dienen te worden, omdat het moeilijk te voorspellen is of de ziekte een mild, dan wel een ernstig verloop zal hebben.

Resumé
Ehrlichia (Anaplasma) komt in teken voor en kan daarom als co-infectie worden overgedragen. De seroprevalentie in risicogroepen laat zien dat een hoog percentage van hen in aanraking is geweest met Ehrlichia. Daar het voortbestaan van de antilichamen tegen Ehrlichia nog ongeveer een jaar duurt na de infectie, is het statistisch gezien niet aannemelijk dat het bij alle seropositieven om een doorgemaakte ziekte gaat. Dit betekent dat de ziekte in gezonde personen waarschijnlijk met subklinische (niet direct waarneembare) verschijnselen verloopt. De vraag blijft, of dit met de virulentie van de species te maken heeft, dan wel met een passende reactie van het immuunsysteem. Verder blijft de vraag of het grote aantal seropositieven in risicogroepen, mogelijk terug te voeren is op een latent aanwezig zijn van de bacterie na een doorgemaakte acute fase. Onderzoek hieromtrent is daarom dringend gewenst.

Literatuur

LCI, Protocol Intectieziekten, 2001,
Ehrlichiose.

ESCMID, 2004
Guidelines for the diagnosis of tick-borne bacterial diseases in Europe.

Bakken J.S. and Dumler J.S., 2000,
Human Granulocytic Ehrlichiosis.

Olano J.P., 2002,
Human Ehrlichiosis: Diagnostic challanges and therapeutic recommandations.

Krause P.J. et al., 2003,
Successful treatment of HGE in children using rifampin.

Daxböck F. et al., 1999,
Granulozytäre und monuzytäre Ehrlichiose in Europa.

Fuente de la J. et al. , 2005
Infection with Anaplasma phagocytophilum in a seronegativ patient in Sicily, Italy; A case report

Santino I., 2004,
Multicentric study of seroprevalence of Borrelia burgdorferi and Anaplasma phagocytophila in high-risk groups in regions of central and southern Italy 

Krause P.J. et al., 2003,
Successful treatment of HGE in children using rifampin.  

Maurin M., 2003,
Antibiotic susceptibilities of Anaplasma (Ehrlichia) phagocytophilum strains from various geographic areas in the United Stateso 

Woessner R. et al. , 2001.
Incidence and prevalence of infection with HGE agent in germany. A prospective study in young healthy subjects.

Dumler J.S. et al., 2001,
Reorganization of genera in the families Rickettsiaceae and Anaplasmataceae in the order Ricketttsiales: etc. 

Schouls L.M. et al., 1999,
Detection and identification of Ehrlichia, Borrelia burgdorferi sensu lato, and Bartonella species in Dutch Ixodes ricinus ticks.

Horowitz H.W. et al., 1998,
Reinfection with the agent of HGE.

Wong S.J. et al., 1998,
Cytoplasmic, nuclear, and platelet autoantibodies in HGE patients

Klein M.B. et al., 1997,
Antibiotic susceptability of the newly cultivated agent of HGE; Promising activity of quinolones and rifamycins

Fishbein B. et al. , 1994,
Human Ehrlichiosis in the United States, 1985 to 1990.

Chen S.M. et al., 1994,
Identification of a granulocytotropic Ehrlichia species as the etiologic agent of human disease. 

Dumler J.S., 1997,
Is human granolocytic Ehrlichiosis a new Lyme disease? 

Comer J.A. et al., 1999,
Serologic testing for HGE at a National Referral Center.

Fishbein D.B. et al., 1989,
Human Ehrlichiosis: prospective active surveillance in febrile hospitalized patients.

Holman M.S. et al., 2004,
Anaplasma phagocytophilum, Babesia microti, and Borrelia burgdorferi in Ixodes scapularis, Southern Coastal Marine.

Hassler D.,
Ehrlichiosis.

Walker D.H and Dumler J.S. , 1996,
Emergence of the ehrlichiosis as human health problems.

CDC, 2000,
Ehrlichiosis, Introduction.

CDC, 2000,
Ehrlichiosis, The organisms

Magnarelli L.A.et al., 1998,
Reactivity of human different sera to different strains of garnulocytic Ehrlichiae in immunodiagnostic assays.

Carpenter C.F. et al., 1999,
The incidence of Ehrlichial and Rickettsial infection in patients with unexplained fever and recent history of tick bite in central North Carolina. 

Ratnasamy N. et al., 1996,
Central nervous sytem manifestations of human ehrlichiosis 

Varde S. et al., 1998,
Prevalence of tick-borne pathogens in Ixodes scapularis in a rural New Jersey County.

Hildebrandt A. et al., 2002.,
Prevalence of granulocytic Ehrlichia in Ixodes ricinus ticks in middle Germany.

Loewenich von F.D. et al., 2003,
High diversity of ankA sequences of Anaplasma phagocytophium among Ixodes ricinus ticks in Germany.

Petrovec M. et al., 1997,
Human disease in Europe caused by a granulocytic Ehrlichia species.

Cisak E. et al., 2005,
Risk of tick-borne bacterial diseases among workers of Roztocze National Park (South-Eastern Poland).

Cizman  M., 2000,
Seroprevalence of ehrlichiosis, Lyme borreliosisand tick-borne encephalitis in children and young adults in Slovenia.

Fingerle V., 1999,
Epidemiological aspects of human granulocytic Ehrlichiosis in southern Germany.

Batzing-Feigenbaum et al. , 2000,
HGE. New tick bite diseaselies in wait also in German forests.

Woessner R. et al., 2001,
Incidence and prevalence with HGE agent in Germany.

Goodman J.L. et al., 1996,
Direct cultivation of the causative agent of HGE.

Buitrago M.I. et al., 1998,
HGE during pregnancy treated successfully with rifampin.

Loebermann M. et al. 2006,
Borrelia burgdorferi and Anaplasma phagocytophilum coinfection

Het volgende is nog in opbouw 

Rickettsiae

Rickettsiosen zijn ziektes die veroorzaakt worden door een infectie met bacteriën van het genus Rickettsia. Deze bacteriën worden overgedragen door luizen, vlooien, mijten, vliegen en teken. Rickettsiae zijn obligaat intracellulaire bacteriën dat wil zeggen, dat zij zich in de cel bevinden en het cytoplasma nodig hebben om te overleven. Het zijn niet sporenvormende, gramnegatieve, veelvormige micro-organismen, die niet gekweekt kunnen worden op kunstmatige voedingsbodems, maar wel in weefsel– of embryoculturen.

Rickettsiae worden onderverdeeld in drie groepen;

 

1. Spotted fever group (SFG) (tekenbeetkoorts), met als belangrijkste species  R. rickettsii en

    R. conorii, die door teken worden overgebracht

2. De vlektyfus groep (TG), met als bekendste species R. typhi de luis-gerelateerde

    veroorzaker van epidemische vlektyfus en R. prowazakii de endemische vlektyfus die

    vlo-gerelateerd is.

3. De scrubtyfus groep (STG) met Rickettsia (Orientia) tsutsugamushi, die wordt

    overgebracht door mijten.

 

De taxonomische indeling van het geslacht Rickettsia is de laatste 15 jaar sterk veranderd.

Voor 1974 waren er wereldwijd slechts 4 species van de SFG bekend, maar sindsdien zijn er 9 nieuwe species ontdekt, waarvan 7 species na 1991 en verschillende nog onbenoemde species. Door moleculaire technieken krijgt men steeds meer inzicht in deze bacterie en waar men dacht dat sommige species niet ziektemakend voor de mens waren, blijkt nu echter het tegendeel.

 

In het kader van de coïnfecties zijn alleen de SFG-species hier relevant, omdat alle met teken geassocieerde rickettsiosen behoren tot de SFG. Voor de verspreiding zijn verschillende tekensoorten verantwoordelijk. Teken kunnen door zuigen van geïnfecteerd bloed besmet raken, waarna Rickettsiae  zich in alle organen en vloeistoffen van de teek kunnen vermeerderen, in het bijzonder in de eitjes en speekselklieren. Bij teken vindt zowel transstadiale als transovariële overdracht van de bacterie plaats. Hierdoor is de teek niet alleen de vector (de overbrenger) maar ook het reservoir voor de Rickettsiae. Sommige bacteriën kunnen door deze overdracht hun virulentie verliezen.

 

Teken worden al duizenden jaren herkend als humane parasieten en werden al beschreven in de Griekse oudheid. In 1905 bewees Howard T. Ricketts dat de Dermacentor andersoni, de houtteek, de oorzaak was van de besmetting met R. ricketsii, de veroorzaker van het Rocky Mountain spotted fever (RMSF). R. rickettsii is de voornaamste Rickettsia in Amerika.

De verschijnselen van het RMSF zijn; koorts, ernstige hoofdpijn, misselijkheid, spierpijn, gebrek aan eetlust. Na ongeveer 5 dagen ontwikkelen zich de typische huidvlekken op de handpalmen, voetzolen en de onderarmen. In ongeveer 15% van de patiënten ontwikkelen zich geen huidvlekken. Voor de behandeling van RMSF wordt meestal voor doxycycline gekozen

 

Voor Europa zijn verschillende tot de SFG behorende Rickettsiae van belang.

In 1910 werden de eerste gevallen van Mediterranean spotted fever (MSF) gerapporteerd in Tunis met als vector de hondenteek. MSF wordt ook wel fièvre boutonneuse genoemd en R. conorii is de veroorzaker. Deze wordt hoofdzakelijk gevonden rond het Middellandse zee gebied en wordt overgebracht door de bruine hondenteek, waarvan de beet meestal op de hoofdhuid plaats vindt.

De ziekte manifesteert zich doordat enkele dagen na de beet een zweertje op die plaats met een zwart korstje (tache noire) en een rode huidverkleuring ontstaat. Verdere symptomen zijn koorts, rillerig, griepachtige verschijnselen, gewrichtspijn, spierpijn, hoofdpijn, vermoeidheid en lokaal opgezette lymfklieren. De leverwaardes kunnen verhoogd zijn, alsmede een verlaagd aantal bloedplaatjes en een abnormaal leucocytenaantal. Na 5 tot 7 dagen ontstaan rode vlekjes op de handpalmen en voetzolen, die zich uitbreiden over het hele lichaam. De Rickettsiae vermenigvuldigen zich in de endotheelcellen (bekleding binnenzijde van het bloedvat) en veroorzaken daar en in andere organen een vaatontsteking. De symptomen kunnen afhankelijk van de Rickettsia-species wisselen.

 

In 1968 werd in het voormalige Tsjecho-Slowakije voor het eerst Rickettsia slovaca bij een Dermacentor marginatus (schapenteek) gevonden. Daarna is het in vele landen zoals Frankrijk, Zwitserland, Oekraïne, Armenië, Portugal, Bulgarije, Spanje en Slovenië geïsoleerd en blijkt humaan pathogeen te zijn.

 

In 1979 werd R. helvetica voor het eerst geïsoleerd bij een Ixodes ricinus teek in Zwitserland. Lange tijd heeft men gedacht dat deze Rickettsia niet pathogeen was, maar in 1999 werd R. helvetica gevonden als oorzaak voor een fataal aflopende perimyocarditis in een jonge patiënt in Zweden. In dit geval bleek de vector eveneens de Ixodes ricinus teek te zijn. Later werd R. helvetica in I. ricinus ook gevonden in Slovenië, de hele Balkan, Frankrijk, Duitsland, Denemarken, Zweden en Nederland. In Zuid-Duitsland werd een percentage van geïnfecteerde teken met R. helvetica gevonden van 13,6% en bij een onderzoek onder bosarbeiders in Oost-Frankrijk werd bij 9,2% antilichamen tegen Rickettsia aangetoond. Christova et al. rapporteren in een studie naar geïnfecteerde teken in zuidoost Europa met R. helvetica, dat 50% van de volwassen teken en 20% van de nimfen hiermee besmet zijn en dat bijna alle niet-Ixodus teken besmet waren met R. conorii.

Een Zweeds onderzoek toonde aan dat van seropositieve Lymepatiënten 4,4% Rickettsia antilichamen hadden en dat de besmetting van teken met R. helvetica tussen de 16,0 en 36,8% was.

In een recente studie (2007) in Nederland van de werkgroep Tickbusters van de Universiteit van Utrecht werden teken onderzocht die ingestuurd waren afkomstig van gezelschapsdieren.  De teken afkomstig van honden en katten waren voor 93,3% een Ixodes ricinus teek. In deze teken werd in 25% van de gevallen R. helvetica aangetroffen en is hiermee volgens Tickbusters de meest voorkomende Rickettsia species in de I. ricinus teek in Nederland.

In een studie van het RIVM werden zelfs in het duingebied teken gevonden met een besmettingspercentage van 60% voor R. helvetica.

Van Overbeek et al. berichten in een pas verschenen publicatie (2008) over een nieuw type Rickettsia australis in nimfen. Het gehalte aan R.autralis was het hoogst in de nimfen in de duinen nabij het waterwingebied van Amsterdam namelijk 33% en hoger dan het besmettingspercentage met Borrelia namelijk 22%. In de omgeving van Ede vond men R. autralis in 6,7 en 10% en in de buurt van Veldhoven in 6,7 en 16,7% van de nimfen. Deze gegevens laten zien dat R. autralis het gehalte aan R. helvetica van de Tickbusters overstijgt en voor zover bekend werd R. autralis niet eerder in Europa aangetoond. R. autralis werd voor het eerst in 1946 geïsoleerd in Queensland Australië als vertegenwoordiger van de SFG. De pathogeniciteit van de in Nederland gevonden R. autralia is vooralsnog onduidelijk. De conclusie van de studie is, dat het opvallend is dat de meerderheid van de teken pathogenen bevatten anders dan de Borrelia en dus zo de mogelijkheid bestaat dat andere humaan pathogenen worden overgedragen.

Een infectie met R. helvetica verloopt in het algemeen met subklinische milde griepachtige verschijnselen en is zelflimiterend (gaat vanzelf over). Dit hoeft niet voor elke patiënt op te gaan, aangezien dit ook gezegd wordt van de ziekte van Lyme. Recente studies van Nilsson et al. in Zweden laten zien, dat er zich ernstige perimyocaditis (hartspier/hartzakje ontstekingen) en een ontsteking van de aortaklep kunnen voordoen. Waarschijnlijk is er een verband met de ziekte sarcoïdose, een spontane ontstekingen in verschillende organen in het lichaam, meestal in de longen ook wel Besnier-Broeck-Schaumann genoemd.

 

De diagnose wordt gesteld op basis van de symptomen en de geschiedenis van een tekenbeet, aangevuld door onderzoek van bloedparameters en antistoffen tegen Rickettsia en eventueel het aantonen Rickettsia-DNA met PCR.

 

Behandeling is meestal experimenteel met doxycycline of tetracycline. Ook de nieuwe macroliden zoals josamycin, azitromycin en claritromycin worden ingezet.

Vaak hoort men de opmerking; ’Het komt hier niet voor dus wordt het niet onderzocht’. Misschien is hier het ene het gevolg van het andere. Het voorkomen van het grote aantal besmette teken met Rickettsiae in Nederland, roept in ieder geval wel vragen op.

 

Babesiose

Babesiosen zijn ziektes veroorzaakt door Babesiae, ééncellige micro-organismen zgn. protozoae, die leven als parasieten. Zij infiltreren in de rode bloedcel, vermenigvuldigen zich en vernietigen vervolgens de erythrocyt.

Babesiosen waren lange tijd alleen een veterinair probleem. In 1888 beschreef Victor Babes voor het eerst een parasiet in het bloed van vee met koorts en hemoglobine (rode kleur) in de urine (Texas fever). Babesia microti veroorzaakt roodwaterkoorts bij schapen en runderen. Het bijbelboek Exodus bevat waarschijnlijk de eerste historische referentie naar een Babesia infectie bij vee. De eerste van de 10 plagen van Egypte was dat het water van de Nijl in bloed veranderde. Waarschijnlijk is dit toe te schrijven aan de steekvliegenplaag en de veepest, met als gevolg de roodwaterkoorts.

Er bestaan ongeveer 70 Babesia species, maar men vermoedt dat door de vormveranderingen van de verschillende species sommige waarschijnlijk dezelfde zijn. De moleculaire technieken met het aantonen van DNA zullen hier uitsluitsel over kunnen geven. Lange tijd heeft men gedacht dat babesiose alleen bij dieren voorkwam. Het eerste humane geval van een Babesia infectie dateert van 1957 bij een boer zonder milt in Joegoslavië. Daarna hebben zich meerdere gevallen van Babesia infecties voorgedaan bij miltloze personen maar ook bij mensen met een milt.

Babesiosen komen wereldwijd voor. In Amerika is meestal de oorzaak van de infectie bij mensen de B. microti. Babesiose was in Amerika één van de eerste zoönose die definitief toegeschreven werd aan een tekenoverdracht. Ook overdracht door middel van bloedtransfusies zijn beschreven.

Voor de overdracht op de mens is de Ixodes teek verantwoordelijk en babesiosen komen in Amerika dan ook voor als de meest voorkomende coïnfectie van de ziekte van Lyme. Het percentage van Borrelia geïnfecteerde teken met een coïnfectie met Babesia microti varieerde van 2 tot 19%. Bij 9-26% van de patiënten met een tekeninfectie werd deze dubbelinfectie aangetoond. Interessant is de studie van Hofmeister et al. die de besmetting van de white-footed mouse (witvoetmuis) onderzochten, die als reservoir dienen voor Borrelia en Babesia. Afhankelijk van de plaats varieerde de besmetting van deze muizen met Borrelia van 24 tot 75%. Het voorkomen van B. microti, bepaald met PCR, bewoog zich tussen 5 en 30%. Opmerkelijk was dat B. microti alleen voorkwam in muizen die geïnfecteerd waren met Borrelia. De coïnfectie van B. microti in eveneens met Borrelia geïnfecteerde muizen was 20 tot 54%. Infecties alleen met B. microti in deze muizen werd niet aangetoond. Een infectie met B. microti lijkt milder te verlopen dan een infectie met B. divergens in Europa.

 

Het aantal humane babesiosen in Europa is gering, ongeveer 29 gevallen zijn bekend, die hoofdzakelijk toe te schrijven waren aan B. divergens. Niet tegenstaande laten nieuwe sero-epidemiologische studies zien dat het aantal Babesia infecties waarschijnlijk hoger is dan men vermoedt.

Gegevens over geïnfecteerde teken met Babesia in Europese landen zijn schaars. In een studie van L. Halos et al. werd in Noord Frankrijk Babesia-DNA bepaald in 20,6% van de Ixodes teken. In Polen blijkt 2,3% van de teken geïnfecteerd met B. microti. Recent werden teken onderzocht in Slovenië en 9,6% bevatte Babesia-DNA (microti en divergens). Een onderzoek (2007) van C. Bodaan et al. van de Tickbusters naar infecties bij teken van gezelschapsdieren leverde 3 species op en een percentage van  0,4% voor B. divergens, 0,4%, voor B. microti en 1,2%  voor B. sp. EU1. In dit onderzoek werd B. microti en B. sp. EU1 voor het eerst in Nederland aangetoond. Cijfers over Babesia antilichamen in Lymepatiënten of in de populatie in Nederland zijn niet bekend. In Duitsland vonden Hunfeld et al. bij Lymepatiënten met een EM in 9,5% antilichamen tegen B. microti en in 6,0% tegen B. divergens. Bij patiënten met een geschiedenis van een tekenbeet werd in 11,1% antilichamen B. microti IgG gevonden en in 6,2% antilichamen IgG B. divergens. In twee andere studies in Duitsland werden bij Lymepatiënten in 11,8% en in 11,5% antilichamen Babesia vastgesteld. In Zweden stelde men bij 13% van de Lymepatiënten antilichamen tegen B. divergens vast. De percentages van patiënten met antilichamen tegen Babesia is ongeveer gelijk aan het gehalte van 9,6 tot 16,3% van met Babesia geïnfecteerde teken in Europa.

 

De ziekteverschijnselen van een Babesia infectie zijn erger bij miltloze personen en bij mensen met een afweerstoornis en heftiger bij patiënten met een Borrelia coïnfectie. Het sterftecijfer in Europa ligt op 42% en in de U.S. op ongeveer 5%. Er is een breed spectrum aan klachten gerelateerd aan het gehalte aan parasieten in het bloed, die door vermenigvuldiging in de erythrocyten deze vernietigen. De incubatieperiode is 1 tot 6 weken. In het ergste geval komt een malaria-achtige ziekte tot uiting. Het komt tot hoge koorts, koude rillingen, spierpijnen, bloedarmoede, bloed in de urine, nachtelijk zweten en gewichtsverlies. Leververgroting en miltzwelling komen eveneens voor.

 

De diagnose volgt aan de hand van de symptomen en de voorgeschiedenis van een tekenbeet of bloedtransfusie. Bij een microscopisch bloedonderzoek wordt gekeken naar erythrocyten met typische ringvorm of enkele- of dubbele peervorm en naar de rosetvorm van 4 bij elkaar liggende species. Immunologische bloedtesten naar antilichamen zijn niet te gebruiken omdat, deze pas na 7 tot 10 dagen aantoonbaar zijn. Antilichamengehaltes kunnen lange tijd hoog blijven, wel 13 maanden tot 6 jaar. Echter hoge antilichamentiters kunnen ook een teken zijn van een chronische infectie.

 

De behandeling volgt meestal met antibiotica. Het meest gebruikt wordt een combinatie van clindamycin met kinine. In ernstige gevallen kan een transfusie plaats vinden, waarbij de erytrocyten uitgewisseld worden.

 

 

Conclusie, 

Uit de studies in dit artikel blijkt dat teken besmet kunnen zijn met meerdere micro-organismen. De besmetting is echter niet beperkt tot de hier beschreven micro-organismen. Klimaatverandering, grotere mobiliteit en outdoor activiteiten, zijn factoren die niet alleen de kans op een tekeninfectie zullen vergroten, maar ook het aantal infecties met andere dan Borrelia bacteriën en met exotische pathogenen zullen waarschijnlijk toenemen.

Noemenswaardige gehaltes van coinfecties werden ook in Nederlandse teken gevonden. Publicaties over studies in landen om ons heen laten zien dat bij Lymepatiënten coinfecties voorkomen.

In Nederland ontbreken grotendeels gegevens hierover. Het is dan ook aan te bevelen om bij ernstig zieke Lymepatiënten en bij patiënten die niet reageren op de gebruikelijke medicatie, coinfecties mee te nemen in de diagnose.

De titel van dit artikel is met een vraagteken én een uitroepteken geschreven. De hier gepresenteerde gegevens geven een antwoord op menige vraag maar laten ook nog vele vragen open. Rekening houdend met de bovengenoemde factoren en de toename van het aantal tekenbeten in de laatste jaren, is onderzoek naar en kennisoverdracht over coinfecties niet alleen wenselijk maar ook dringend noodzakelijk.